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免疫检查点抑制剂研究进展——飞朔生物与您分享

新闻来源: 发布时间:[2019-04-23]


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免疫检查点抑制剂的发现历程

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                                                                                             Alsaab et al. published: 23 August 2017. DOI:10.3389/fphar.2017.00561



常见的免疫检查点抑制剂

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免疫检查点抑制剂的作用机制

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    免疫检查点抑制剂主要包括CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。图表中列出常见的免疫检查点抑制剂及适用的肿瘤类型和获批时间。


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 CTLA-4抑制剂作用机制


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    CTLA-4是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质,表达于活化的CD4+和CD8+T细胞,与T细胞表面的协同刺激分子受体(CD28)具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员,二者与相同的配体CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合。CTLA-4的免疫调控功能的关键体现在控制CD4+FoxP3-、CD8+T细胞以及调节性T细胞(Treg)。CTLA-4能够中止激活的T细胞的反应以及介导Treg的抑制功能。目前的研究表明CTLA-4抑制T细胞的反应主要是通过两种途径(如上图所示):一是通过与CD28竞争性的结合B7或者招募磷酸酶到CTLA-4的胞内结构域部分从而降低TCR(T cell receptor)和CD28的信号。另一种是降低CD80和CD86在抗原呈递细胞(APC)的表达水平或者通过转胞吞作用(transendocytosis)将它们从APC移除,这样就减少了CD28参与进行T细胞激活。此外,CTLA-4还会介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导色氨酸降解酶IDO的表达,从而导致TCR的抑制。CTLA-4抗体通过结合CTLA-4来减少Treg,激活TCR。


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PD-1/PD-L1抑制剂作用机制


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免疫检查点抑制剂耐药(不响应)机制

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                                                                                                                Russell W Jenkins et al. (2018) . DOI : 10.1038/bjc.2017.434


Russell W Jenkins等总结了9个免疫检查点抑制剂耐药的原因(不响应):

★肿瘤细胞没有表面缺乏可以供免疫细胞识别的新抗原;

★编码抗原加工和/或呈递装置的组分的基因受损;

★肿瘤组织中T细胞浸润减少;  

★IFN-γ信号通路受损;  

★代谢/炎症调节:其它免疫抑制因子例如IDO、Arg1、PGE 2等;

★其它免疫抑制细胞通过释放细胞因子促进免疫抑制,例如Tregs,MDSC,Th2 CD4 + T细胞和M2极化的肿瘤相关巨噬细胞等;

★其它免疫机制检查点的作用,例如CTLA-4,TIM-3,LAG-3和VISTA;

★严重的T细胞耗竭:无法持续免疫应答、产生记忆T细胞;

★T细胞的表观遗传学改变。



免疫检查点抑制剂耐药的应对措施

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                                                        Padmanee Sharma et al (2017)  http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.017



国内外免疫检查点抑制剂的试验概况

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国际试验


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                                                                 Lu Shun et al. http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2019-IO-S1-s02



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国内试验


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                                                                                                Lu Shun et al. http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2019-IO-S1-s02


飞朔生物


    厦门飞朔生物技术有限公司成立于2015年,总部坐落于美丽的厦门,是厦门市“双百计划”领军型创业人才落户的国家高新技术企业,集研发和服务为一体,致力于为肿瘤和心脑血管精准医学提供分子诊断服务,包括早期筛查、疾病诊断、个体化用药选择和疗效监测等整体解决方案。

公司配备高通量测序平台、数字PCR平台、荧光定量PCR平台、核酸质谱平台、组织药敏培养系统等,并基于此自主研发出多个个体化医学系列服务。



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